為規范持有人藥品上市后不良反應監測與報告工作，落實持有人直接報告藥品不良反應主體責任，遵循國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）指導原則相關規定，國家藥品監督管理局組織制定了《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》，現予發布。

　　 特此通告。

　　 附件：個例藥品不良反應收集和報告指導原則

國家藥監局

　　2018年12月19日 　

 

       附件

 

個例藥品不良反應收集和報告指導原則

 

       為規范藥品上市后個例不良反應的收集和報告，指導上市許可持有人開展藥品不良反應報告相關工作，依據中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）、《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第81號）、《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》（國家藥品監督管理局公告2018年第66號），參照國際人用藥品注冊技術協調會《上市后安全性數據管理：快速報告的定義和標準》（ICH E2D），制定本指導原則。

本指導原則適用于上市許可持有人（包括持有藥品批準證明文件的生產企業，以下簡稱持有人）開展個例藥品不良反應的收集和報告工作。

       國務院衛生行政部門和藥品監督管理部門對疫苗不良反應收集和報告另有規定的，從其規定。

       本指導原則中個例藥品不良反應是指單個患者使用藥品發生的不良反應。

       1 個例藥品不良反應的收集

       個例藥品不良反應的收集和報告是藥品不良反應監測工作的基礎，也是持有人應履行的基本法律責任。

持有人應建立面向醫生、藥師、患者等的有效信息途徑，主動收集臨床使用、臨床研究、市場項目、學術文獻以及持有人相關網站或論壇涉及的不良反應信息。

       持有人不得以任何理由或手段干涉報告者的自發報告行為。

       1.1 醫療機構

       持有人可采用日常拜訪、電子郵件、電話、傳真等方式，定期向醫務人員收集臨床發生的藥品不良反應信息，并進行詳細記錄，建立和保存藥品不良反應信息檔案。

持有人或其經銷商在與醫療機構簽訂藥品購銷合同時，應讓醫療機構充分知曉持有人的不良反應報告責任，鼓勵醫務人員向持有人報告不良反應。

       1.2 藥品經營企業

       藥品經營企業應直接向持有人報告不良反應信息，持有人應建立報告信息的暢通渠道。

       持有人通過藥品經銷商收集個例不良反應信息，雙方應在委托協議中約定經銷商的職責，明確信息收集和傳遞的要求。持有人應定期評估經銷商履行信息收集責任的能力，采取必要措施確保所收集信息的數量和質量。

持有人或其經銷商應確保藥品零售企業知曉向其報告不良反應的有效方式，制定信息收集計劃，并對駐店藥師或其他人員進行培訓，使其了解信息收集的目標、方式、方法、內容、保存和記錄要求等，以提高不良反應信息的準確性、完整性和可追溯性。

       1.3 電話和投訴

       藥品說明書、標簽、持有人門戶網站公布的聯系電話是患者報告不良反應、進行投訴或咨詢的重要途徑。持有人應指定專人負責接聽電話，收集并記錄患者和其他個人（如醫生、藥師、律師）報告的不良反應信息。持有人應確保電話暢通，工作時間應有人接聽，非工作時間應設置語音留言。電話號碼如有變更應及時在說明書、標簽以及門戶網站上更新。持有人應以有效方式將不良反應報告方式告知消費者。

       持有人應報告通過法律訴訟渠道獲悉的不良反應，無論該報告是否已由其他報告人向監管部門提交。

       1.4 學術文獻

       學術文獻是高質量的藥品不良反應信息來源之一，持有人應定期對文獻進行檢索，并報告文獻中涉及的個例不良反應。持有人應制定文獻檢索規程，對文獻檢索的頻率、時間范圍、文獻來源、文獻類型、檢索策略等進行規定。

對于首次上市或首次進口五年內的新藥，文獻檢索至少每兩周進行一次，其他藥品原則上每月進行一次，也可根據品種風險情況確定。檢索的時間范圍要有連續性，不能間斷。

       持有人應對廣泛使用的文獻數據庫進行檢索，如中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方數據庫等國內文獻數據庫和PubMed、Embase、Ovid等國外文獻數據庫。國內外文獻均要求至少要同時檢索兩個數據庫。

       有關不良反應的文獻類型主要包括：個案報道、病例系列、不良反應綜述等，此外臨床有效性和安全性研究、薈萃分析等也可能涉及到藥品的不良反應。文獻來源的個例不良反應主要通過檢索不良反應個案報道（對單個患者的不良反應進行描述和討論，如“XX藥致肝衰竭一例”）和不良反應病例系列（對多個患者同一性質的不良反應進行描述及討論，如“XX藥致過敏性休克四例”）獲得。對于其他類型文獻報道（如以觀察療效為主要目的臨床觀察性研究）中的不良反應，一般不作為個例報告。

       持有人應制定合理的檢索策略，確保檢索結果全面，減少漏檢，例如關鍵詞可使用藥品的國際非專利名稱（INN）/活性成分進行檢索，或使用藥品監督管理部門批準的藥品通用名稱、商品名稱和別名組合進行檢索。

       1.5 互聯網及相關途徑

       持有人應定期瀏覽其發起或管理的網站，收集可能的不良反應病例。原則不要求持有人搜索外部網站，但如果持有人獲知外部網站中的不良反應，應當評估是否要報告。

       持有人應利用公司門戶網站收集不良反應信息，如在網站建立藥品不良反應報告的專門路徑，提供報告方式、報告表和報告內容指導，公布完整、最新的產品說明書。

       由持有人發起或管理的平面媒體、數字媒體、社交媒體/平臺也是個例藥品不良反應的來源之一，例如利用企業微信公眾賬號、微博、論壇等形式收集。

       1.6 上市后研究和項目

       由企業發起的上市后研究（包括在境外開展的研究）或有組織的數據收集項目中發現的個例不良反應均應按要求報告，如臨床試驗、非干預性流行病學研究、藥品重點監測、患者支持項目、市場調研或其他市場推廣項目等。

       上市后研究或項目中發現的不良反應，原則上應由持有人向監管部門報告，但持有人不得以任何理由和手段干涉研究或項目合作單位的報告行為。

       1.7監管部門來源

       境內監管部門向持有人反饋的藥品不良反應報告，主要用于持有人對產品進行安全性分析和評價。持有人應對反饋的報告進行處理，如術語規整、嚴重性和預期性評價、關聯性評價等，并按照個例藥品不良反應的報告范圍和時限要求報告（參見3.2和5.2）。

       境外監管部門向持有人反饋的藥品不良反應報告，符合境外報告要求的，應按境外報告處理流程向我國監管部門提交。

       2 個例藥品不良反應的記錄、傳遞與核實

       2.1記錄

       持有人或其委托方第一位知曉個例不良反應的人員稱為第一接收人。第一接收人應盡可能全面獲取不良反應信息，包括患者情況、報告者情況、懷疑和并用藥品情況、不良反應發生情況等。如果全面獲取信息困難，應盡量首先獲取四要素信息（參見3.1）。

       對各種途徑收到的不良反應信息，如電子郵件、信函、電話、醫生面訪等均應有原始記錄。除報告者外，也應記錄提供病例報告信息的其他相關人員情況，保證信息提供者具有可識別性（參見3.1）。記錄應真實、準確、客觀，并應妥善保存。原始記錄可以是紙質記錄，也可以是電子文檔、錄音或網站截屏等。電話記錄、醫生面訪等常規收集途徑應制定原始記錄表格。

       所有原始記錄應能明確持有人或其委托方本次獲得該藥品不良反應的日期以及第一接收人的姓名及其聯系方式。文獻檢索應記錄檢索日期、人員、檢索策略等，保存檢索獲得的相關原始文獻；如果未檢索到相關信息也應記錄。

       對于監管部門反饋的數據，持有人應確保反饋數據及時下載，記錄下載時間、數量、操作人員等信息。

       2.2傳遞

       個例藥品不良反應的原始記錄由第一接收人傳遞到藥物警戒部門的過程中，應保持記錄的真實性和完整性，不得刪減、遺漏。為確保報告的及時性，應對傳遞時限進行要求。所有對原始數據的改動均應進行備注說明。持有人應制定有關缺失信息的處理規則，確保處理的一致性。藥物警戒部門應對接收的所有個例不良反應報告進行編號，編號應有連續性，根據編號可追溯到原始記錄。

       2.3核實

       持有人應對個例不良反應信息的真實性和準確性進行評估。當懷疑患者或報告者的真實性，或懷疑信息內容的準確性時，應盡量對信息進行核實。監管部門反饋的報告默認為具有真實性和準確性，但如果持有人認為該報告可能影響藥品的整體安全性評估，也應盡量核實。

       藥品不良反應如果來自持有人以外的合作方，如企業委托信息收集的單位、委托文獻檢索的機構、研究合作單位等，雙方協議中應有約束規定，確保合作方收集的信息真實、準確。持有人有責任對合作方提供的不良反應信息進行審核，并對提交給監管部門的報告負責。

       3 個例藥品不良反應報告的確認

       通過各種途徑收集的個例藥品不良反應，應進行確認。需要確認的內容主要包括：是否為有效報告、是否在報告范圍之內、是否為重復報告等。經確認無需向監管部門提交的個例藥品不良反應，應記錄不提交的原因，并保存原始記錄。

       3.1有效報告

       首先應確認是否為有效報告。一份有效的報告應包括以下四個元素（簡稱四要素）：可識別的患者、可識別的報告者、懷疑藥品、不良反應。如果四要素不全，視為無效報告，應補充后再報。

       “可識別”是指能夠確認患者和報告者存在。當患者的下列一項或幾項可獲得時，即認為患者可識別：姓名或姓名縮寫、性別、年齡（或年齡組，如青少年、成年、老年）、出生日期、患者的其他識別代碼。提供病例資料的初始報告人或為獲得病例資料而聯系的相關人員應當是可識別的。對于來自互聯網的病例報告，報告者的可識別性取決于是否能夠核實患者和報告者的存在，如提供有效的電子郵箱或者其他聯系方式。

       3.2報告范圍

       患者使用藥品發生與用藥目的無關的有害反應，當無法排除反應與藥品存在的相關性，均應按照“可疑即報”的原則報告。報告范圍包括藥品在正常用法用量下出現的不良反應，也包括在超說明書用藥情況下發生的有害反應，如超適應癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等，以及懷疑因藥品質量問題引起的有害反應等。

       應收集藥物過量信息，并在定期安全性報告中進行分析，其中導致不良反應的藥物過量應按個例藥品不良反應進行報告。

       出口至境外的藥品（含港、澳、臺）以及進口藥品在境外發生的嚴重不良反應，無論患者的人種，均屬于個例報告的范圍。非嚴重不良反應無須按個例報告提交，應在定期安全性更新報告中匯總。

       對于來自上市后研究或有組織的數據收集項目中的不良反應，經報告者或持有人判斷與藥品存在可能的因果關系，應該向監管部門報告。其他來源的不良反應，包括監管部門反饋的報告，無論持有人是否認為存在因果關系，均應向監管部門報告。

       文獻報告的不良反應，可疑藥品如確定為本持有人產品，無論持有人是否認為存在因果關系，均應報告；如果確定非本持有人產品的則無需報告。如果不能確定是否為本持有人產品的，應在定期安全性更新報告中進行討論，可不作為個例不良反應報告。

如果文獻中提到多種藥品，則應報告懷疑藥品，由懷疑藥品的持有人進行報告。懷疑藥品由文獻作者確定，通常在標題或者結論中作者會提及懷疑藥品與不良反應之間的因果關系。如果報告人認為懷疑藥品與文獻作者確定的懷疑藥品不同，可在報告的備注中說明。

       3.3重復報告

       為避免因收集途徑不同而導致重復報告，持有人應對收到報告進行查重，剔除重復報告后上報。對于不能確定是否重復的報告，應及時上報。

       4 個例藥品不良反應的評價

       藥物警戒部門人員在收到個例藥品不良反應報告后（包括監管部門反饋的報告），應對該報告進行評價，包括對新的不良反應和嚴重不良反應進行判定，以及開展藥品與不良反應的關聯性評價。

       4.1新的藥品不良反應的判定

       當不良反應的性質、嚴重程度、特性或結果與本持有人說明書中的術語或描述不符，應當被認為是新的不良反應（或稱非預期不良反應）。持有人不能確定不良反應是新的或已知的，應當按照新的來處理。

       導致死亡的不良反應應當被認為是新的不良反應，除非說明書中已明確該不良反應可能導致死亡。

       同一類藥品可能存在某個或某些相同的不良反應，稱之為“類反應”。僅當在說明書中已有明確描述時，類反應才能認為是已知的不良反應，例如：“與同類其他藥品一樣，藥品XX也會發生以下不良反應。”或“同類藥品,包括藥品XX會引起…。”如果藥品XX至今沒有發生該不良反應的記錄，說明書中可能出現如下描述：“已有報告同類其他藥品會引起…”或“有報告同類藥品引起…，但至今尚未收到藥品XX的報告。”在這種情況下，不應當認為該不良反應對于藥品XX是已知的不良反應。

       4.2嚴重藥品不良反應的判定

       存在以下損害情形之一的不良反應應當被判定為嚴重藥品不良反應：（1）導致死亡；（2）危及生命；（3）導致住院或住院時間延長；（4）導致永久或顯著的殘疾/功能喪失；（5）先天性異常/出生缺陷；（6）導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。

       對于不良反應來說，“嚴重程度”和“嚴重性”并非同義詞。“嚴重程度”一詞常用于描述某一特定事件的程度（如輕度、中度或重度心肌梗塞），然而事件本身可能醫學意義較小（如嚴重頭痛）；而“嚴重性”則不同，是以患者/事件的結局或所采取的措施為標準，該標準通常與造成危及生命或功能受損的事件有關。嚴重藥品不良反應是指其“嚴重性”而非“嚴重程度”。

死亡病例應理解為懷疑因藥品不良反應（如室顫）導致死亡的病例，而非只看病例結局本身。如果死亡病例的不良反應僅表現為輕度皮疹或腹痛，并不能導致死亡，患者死亡原因可能是原患病（如癌癥）進展，則不能判定為嚴重藥品不良反應，也不能歸為死亡病例。

       4.3因果關系的判定

       因果關系的判定又稱關聯性評價，是評價懷疑藥品與患者發生的不良反應/事件之間的相關性。根據世界衛生組織（WHO）相關指導原則，關聯性評價分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價6級，參考標準如下：

       肯定：用藥與不良反應的發生存在合理的時間關系；停藥后反應消失或迅速減輕及好轉（即去激發陽性）；再次用藥不良反應再次出現（即再激發陽性），并可能明顯加重；同時有說明書或文獻資料佐證；并已排除原患疾病等其他混雜因素影響。

       很可能：無重復用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致不良反應發生的可能性。

       可能：用藥與反應發生時間關系密切，同時有文獻資料佐證；但引發不良反應的藥品不止一種，或不能排除原患疾病病情進展因素。

       可能無關：不良反應與用藥時間相關性不密切，臨床表現與該藥已知的不良反應不相吻合，原患疾病發展同樣可能有類似的臨床表現。

       待評價：報表內容填寫不齊全，等待補充后再評價，或因果關系難以定論，缺乏文獻資料佐證。

       無法評價：報表缺項太多，因果關系難以定論，資料又無法獲得。

       以上6級評價可通過下表表示：

關聯性評價	時間相關性	是否已知	去激發	再激發	其他解釋
肯定	＋	＋	＋	＋	－
很可能	＋	＋	＋	？	－
可能	＋	±	±？	？	±？
可能無關	－	－	±？	？	±？
待評價	需要補充材料才能評價
無法評價	評價的必須資料無法獲得

       1.＋表示肯定或陽性；－表示否定或陰性；±表示難以判斷；？表示不明。

       2.時間相關性：用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系。

       3.是否已知：不良反應是否符合該藥已知的不良反應類型。

       4.去激發：停藥或減量后，不良反應是否消失或減輕。

       5.再激發：再次使用可疑藥品是否再次出現同樣的不良反應。

       6.其他解釋：不良反應是否可用并用藥品的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來解釋。

初始報告人（如報告的醫生、藥師）可能對報告進行了關聯性評價，原則上持有人評價意見不應低于初始報告人。持有人與初始報告人評價意見不一致的，可在備注中說明。多種因素可能會干擾因果關系判斷，如原患疾病、并用藥品或藥品存在可疑的質量問題等，評價人員應科學評估，不能盲目將這些因素作為排除藥品與不良反應關聯性的理由，從而不予上報。

       5 個例藥品不良反應報告的提交

       5.1 提交路徑

       持有人應通過藥品不良反應直接報告系統提交個例不良反應報告，并對系統注冊信息進行及時維護和更新。

       5.2 報告時限

       藥品不良反應報告應按時限要求提交。報告時限開始日期為持有人或其委托方首次獲知該個例不良反應，且達到最低報告要求的日期，記為第0天。第0天的日期需要被記錄，以評估報告是否及時提交。文獻報告的第0天為持有人檢索到該文獻的日期。

境內嚴重不良反應在15個日歷日內報告，其中死亡病例應立即報告；其他不良反應在30個日歷日內報告。境外嚴重不良反應在15個日歷日內報告。

       對于持有人委托開展不良反應收集的，受托方獲知即認為持有人獲知；對于境外報告，應從境外持有人獲知不良反應信息開始啟動報告計時。

       當收到報告的隨訪信息，需要提交隨訪報告時，應重新啟動報告時限計時。根據收到的隨訪信息，報告的類別可能發生變化，如非嚴重報告變為嚴重報告，隨訪報告應按變化后的報告類別時限提交。

       6 個例藥品不良反應報告質量控制

       持有人應確保報告內容真實、完整、準確。持有人應真實記錄所獲知的個例藥品不良反應，不篡改、不主觀臆測，嚴禁虛假報告。要求盡量獲取藥品不良反應的詳細信息，個例報告表中各項目盡可能填寫完整。

       藥品不良反應過程描述應包括患者特征、疾病和病史、治療經過、臨床過程和診斷，以及不良反應相關信息，如處理、轉歸、實驗室證據，包括支持或不支持其為不良反應的其他信息。描述應有合理的時間順序，最好按患者經歷的時間順序，而非收到信息的時間順序。在隨訪報告中，應當明確指出哪些是新的信息。除了實驗室檢查數據外，盡量避免使用縮略語或英文首字母縮寫。報告中應當包括補充材料中的關鍵信息，在描述中應當提及這些材料的可用性并根據要求提供。在描述中也應當概述任何有關的尸體解剖或尸檢發現。

       藥品名稱、疾病名稱、不良反應名稱、單位名稱應規范填寫。藥品通用名稱和商品名稱應準確填寫，避免混淆顛倒。不良反應名稱和疾病、診斷、癥狀名稱應參照《WHO藥品不良反應術語集》（WHOART）或《ICH監管活動醫學詞典》（MedDRA）及其配套指南，如《MedDRA術語選擇：考慮要點》來確定。體征指標、實驗室檢查結果應與原始記錄無偏差。

       對于文獻報道中每一位身份可識別的患者都應該填寫一份個例報告表，因此，如果一篇文獻中涉及多名可識別的患者，應填寫相應數量的報告表。文獻的過程描述部分也應盡量包括患者特征、疾病和病史、治療經過、臨床過程、診斷以及不良反應相關信息。報告表中應提供文獻的出版信息來源，原始文獻應作為報告表的附件上傳。

       7 個例藥品不良反應的隨訪和調查

隨訪和調查的目的是獲取更詳細、更準確的病例信息資料，便于對報告做出準確的評價，以及對藥品的安全性進行深入分析。

       7.1病例的隨訪

       首次收到的個例不良反應信息通常是不全面的，應對缺失的信息進行隨訪。持有人應對嚴重報告中缺失的信息進行隨訪，非嚴重報告中懷疑可能是嚴重病例，或為新的不良反應的，缺失信息也應盡量隨訪。

       隨訪的優先順序為：（1）新的且嚴重不良反應病例；（2）其他嚴重不良反應病例；（3）新的且非嚴重不良反應病例。除此之外，一些具有特殊重要性的病例報告，如管理部門要求關注的，以及可能導致說明書修訂的任何病例，也應作為優先隨訪的對象。持有人可通過信函、電子郵件、電話、訪視等適宜的方式對報告中缺失的信息進行追蹤訪問，并有完整的隨訪記錄。隨訪記錄應包括隨訪人（隨訪和被隨訪者）、時間、地點、方式、內容、結果（例如隨訪獲取的回函、電話或訪談記錄等），隨訪失敗還應記錄失敗原因。隨訪記錄應妥善保存。為獲取更有價值的信息，持有人應預設特定的問題，隨訪方法也可能需要調整。如果可能，應對提供的口述信息進行書面確認。

       隨訪應在不延誤首次報告的前提下盡快完成。如隨訪結果無法在首次報告時限內獲得，應先將首次報告提交至監管部門，再提交隨訪信息。對病例的隨訪應盡快進行，以避免因時間過長而無法獲取相關信息。隨訪報告也應按報告時限提交。對于收到的所有妊娠暴露病例，持有人應盡可能隨訪至妊娠終止，并明確記錄妊娠結果。

       文獻中報告的個例不良反應, 持有人認為有價值的，在必要時可進行隨訪，以獲取更全面的信息。

有以下情形之一的，可終止隨訪：（1）從報告者處已獲取充分信息；（2）報告者明確沒有進一步信息或拒絕隨訪；（3）兩次隨訪之后沒有新的信息，并且繼續隨訪也無法獲得更多信息；（4）不同日期三次以上均聯系不上報告者；（5）郵件、信函被退回且沒有其他可用的聯系方式。

       7.2死亡病例調查

       持有人應對獲知的死亡病例進行調查，并在15個日歷日內完成調查報告并提交。調查內容包括：對死亡病例情況、藥品使用情況、不良反應發生及診治等信息進行核實、補充和完善；向醫療機構了解藥品存儲和配液環境、類似不良反應發生情況等；如患者轉院救治，應對轉院治療相關情況進行調查。此外，應根據實際情況收集患者的病歷、尸檢報告等資料。調查過程中還應對產品的質量進行回顧，必要時進行質量檢驗。

       8 個例藥品不良反應數據管理

       本指導原則中的數據是指與個例藥品不良反應的收集與報告工作相關的所有數據，包括不良反應信息的原始記錄(如面訪記錄、電話記錄、電子郵件或截圖、文獻檢索記錄、原始報告表)、隨訪記錄、已經提交的報告表、未提交的報告表、國家藥品不良反應監測系統反饋的報告、死亡病例調查報告，以及其他報告相關的調查與溝通內容。根據數據的載體形式不同，分為電子數據和紙質數據。

       數據管理應貫穿整個數據的生命周期，從數據的采集、記錄、傳遞、處理、審核、報告、保存到銷毀，應堅持真實、完整、安全、可追溯的管理原則。

       個例藥品不良反應信息應以數據庫形式管理，便于查找、分析、評價等，如Excel表格，或持有人的藥物警戒信息系統/平臺。已提交的藥品不良反應報告表應能追溯到原始記錄、隨訪記錄及調查報告。

       為保證數據的安全性和保密性，應對數據庫實行嚴格的訪問控制，僅有經過授權的人員才能進行訪問。登錄的賬號和密碼應嚴格保密，同時應避免因人員更替而導致賬號和密碼的遺失。數據庫中的數據應定期備份，并保存在性能良好的電腦、服務器或其他存儲介質中，儲存介質應進行維護，防止因為設備損壞或淘汰造成數據的丟失。

紙質數據的記錄應清晰、可讀，并可被理解。應做好紙質數據分類，建立目錄，便于查找。應建立安全控制和歸檔規程，確保紙質數據在留存期內免于被故意或無意地更改或丟失。所有電子數據和紙質數據均應按照檔案管理的要求進行存檔。