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藥物警戒快訊 2020年第1期（總第201期）
發布時間：2020/11/27 來源：國家中心
藥物警戒快訊
2020年01月20日
第1期（總第201期）
內容提要
加拿大警示阿侖單抗的自身免疫性肝炎、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥及嚴重心血管反應相關風險
FDA警告有呼吸風險因素的患者使用加巴噴丁或普瑞巴林可能會出現嚴重的呼吸問題
加拿大衛生部警示芬戈莫德（Gilenya）先天性畸形的風險
加拿大衛生部發布聚乙二醇與淀粉基增稠劑之間相互作用的個例報告
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國家藥品不良反應監測中心
國家藥品監督管理局藥品評價中心
http://www.cdr-adr.org.cn |
加拿大警示阿侖單抗的自身免疫性肝炎、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥及嚴重心血管反應相關風險
2019年10月，加拿大衛生部發布公告稱，基于多發性硬化治療藥物阿侖單抗上市后臨床使用中已報道的新的安全性信息，包括致死報告、給藥后不久發生的心血管不良事件以及免疫介導的不良反應，阿侖單抗的加拿大產品說明書已更新，納入了修改后的適應癥和安全性信息。
阿侖單抗修改后的適應癥用于治療方案中已有至少2種疾病調修藥（DMTs），或其他疾病調修藥是禁忌或不能使用的情況下，臨床或影像學特征被確認為成人高度活躍的復發緩解型多發性硬化患者；此前，阿侖單抗適應癥為對干擾素β或其他疾病調修藥的反應不充分，且臨床或影像學特征被確認為成人高度活躍的復發緩解型多發性硬化患者。修改后的適應癥是基于阿侖單抗上市后臨床使用中發現的新的安全信息而實施修訂的，包括接受阿侖單抗治療的復發緩解型多發性硬化患者中危及生命和致死報告。這些報告包括自身免疫性肝炎病例（AIH）和噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH），以及時間相關的嚴重心血管反應。
噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）
HLH是以過度全身性炎癥為特征和表現的病理性免疫系統激活且危及生命的綜合征，包括發熱、淋巴結腫脹、瘀傷或皮疹。如未早期診斷和治療，該綜合征會導致高死亡率。HLH被報道在阿侖單抗治療開始后數月至4年內內發生。
給患者的建議：
免疫系統、心臟和肝臟相關的新的副作用在阿侖單抗的使用中被報道。這些副作用是嚴重的，危及生命的或致死的。接受阿侖單抗的患者如果遇到或出現下列情況和相關癥狀應立即就醫
• 肝臟炎癥：比平時更易發生的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、皮膚或眼球黃染、深色尿、出血或瘀傷。
• 噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥的炎癥狀態：發熱、腺體腫脹、瘀傷和皮疹。
• 心臟疾患：呼吸困難和胸痛。
• 中風，頸動脈夾層（頭頸部動脈的撕裂）：面部部分下垂、肢體單側無力、說話困難、突發的嚴重頭痛和頸痛。
• 肺出血：呼吸困難和咳血。
給醫務人員建議：
免疫相關反應
接受阿侖單抗治療的患者中，可發生由免疫介導的不良反應的嚴重報告，包括AIH和HLH。對醫務人員的建議：
• 開始治療前和最后1次阿侖單抗給藥后48個月內，定期評估血清轉氨酶（ALT和AST）和總膽紅素水平。
• 如患者出現了肝功能損害的臨床表現，包括無法解釋的肝酶升高或肝功能損害的癥狀，例如無法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食，或黃疸和/或褐色尿，應中斷或停止阿侖單抗的治療，并迅速檢測ALT、AST和總膽紅素的水平。
• 如患者出現了病理性免疫系統激活的臨床表現，應立刻對病人進行評估，并考慮HLH的診斷。
心血管反應
阿侖單抗給藥過程中可發生嚴重心血管反應（例如，心肌梗死，中風，頭頸部動脈夾層、肺泡出血等）。給醫務人員建議：
• 在阿侖單抗給藥前和過程中監測重要生命體征，包括血壓。如果觀察到顯著的臨床指征變化，應中止治療，并進行包括心電圖在內的額外監測，并考慮合適的治療干預。
• 告知患者這些與嚴重心血管反應相關的癥狀和體征，并建議患者如果在輸液過程中出現了這些癥狀應立即就醫。
采取的監管措施
加拿大衛生部已與生產企業共同合作更新阿侖單抗的加拿大產品說明書，以納入修改后的新適應癥和更新的安全性信息。
（加拿大衛生部Health Canada網站）
原文鏈接如下：
FDA警告有呼吸風險因素的患者使用加巴噴丁或普瑞巴林可能會出現嚴重的呼吸問題
2019年12月19日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布消息，警告有呼吸風險因素的患者使用加巴噴丁或普瑞巴林可能會出現嚴重的呼吸困難，這些因素包括使用阿片類止痛藥和其他抑制中樞神經系統的藥物，以及患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）等降低肺功能的疾病，老年人的風險也較高。
加巴噴丁或普瑞巴林被FDA批準用于多種疾病的治療，包括癲癇發作、神經痛和不寧腿綜合征。
FDA的評估表明，這些藥物（通常被稱為加巴噴丁類），已經越來越多的被醫療處方使用，誤用和濫用也越來越多。加巴噴丁類藥物經常與中樞神經系統抑制劑（包括阿片類藥、抗焦慮藥物、抗抑郁藥和抗組胺藥）結合，這增加了呼吸抑制的風險。很少有證據支持單獨服用加巴噴丁類藥物的健康人有嚴重呼吸困難的風險。FDA將繼續監測這些藥物，作為其常規監測工作的一部分。
FDA要求在加巴噴丁類藥物的處方信息中添加關于呼吸抑制風險的新警告,還要求制造商進行臨床試驗，以進一步評估其潛在的濫用情況，特別是與阿片類相結合使用的情況，因為這些產品的誤用和濫用均有增加，一起使用可能會增加呼吸抑制的風險。
加巴噴丁類藥物被FDA批準用于治療多種疾病，包括癲癇部分發作，脊髓損傷、帶狀皰疹和糖尿病引起的神經疼痛。其他批準的用途包括纖維肌痛和不寧腿綜合征。加巴噴丁于1993年首次獲得批準，普瑞巴林于2004年首次獲得批準。加巴噴丁以商品名Neurontin和Gralise以及仿制藥進行銷售，普瑞巴林以商品名Lyrica和LyricaCR以及仿制藥進行銷售。普瑞巴林是一種附表V所列的受控物質，這意味著它在緝毒署（DEA）所列藥物中，濫用的可能性較低，但可能導致某些身體或心理上的依賴問題
針對患者和照料者的信息：
如果你或你正在照顧的人遇到呼吸問題的情況，病人和照料者應該立即尋求醫學幫助，因為這些癥狀可能危及生命。需要注意的癥狀包括：
• 困惑或迷失方向
• 不尋常的頭暈或眩暈
• 極度困倦或昏睡
• 呼吸緩慢、淺或困難
• 不回應，這意味著一個人不回答或者不能正常反應或不能叫醒他們
• 皮膚呈青灰色或變色，特別是嘴唇、手指和腳趾部位的皮膚。
始終告知您的醫務人員您正在服用的所有藥物，包括處方藥、非處方藥和其他物質（如酒精）。
針對醫務人員的信息：
醫務人員在給患者同時使用阿巴噴丁類藥物和阿片類藥物或其他中樞神經系統抑制劑（如苯二氮卓類）時，應從最低劑量開始使用加巴噴丁，并監測患者的呼吸抑制和鎮靜癥狀。潛在的呼吸道疾病患者和老年患者使用加巴噴丁類藥物時風險也在增加，應該采取類似的管理措施。
一種或多種藥物與非藥物治療相結合是優化鎮痛的主流方法，然而，將阿片類藥物與任何中樞神經系統抑制劑，如阿巴噴丁類藥物、苯二氮卓類藥物、抗抑郁催眠藥、抗精神失調催眠藥、抗組胺藥等藥品聯合使用將增加呼吸抑制的風險。從一種中樞神經系統抑制劑換成另一種抑制劑可能會產生類似的風險，應注意所有這些中樞神經系統抑制劑的潛在疊加效應，因此，相應地有計劃的使用，從低劑量開始，并告知患者中樞神經系統和呼吸抑制的潛在風險及癥狀。加巴噴丁類藥物的處方信息中已經包括了對醫務人員的指導，包括提醒患者注意頭暈、嗜睡以及操作汽車或復雜機械的能力可能受損。
FDA審查了若干來源的數據，包括提交FDA的個案報告，發表的醫學文獻、觀察性研究、臨床試驗和動物研究等。
提交給FDA的報告和醫學文獻數據表明，嚴重的預先存在呼吸風險因素的患者服用加巴噴丁時，可能發生呼吸困難。在2012年至2017年提交給FDA的49份病例報告中，有12人死于加巴噴丁引起的呼吸抑制，這12人至少都存在一個風險因素。可能還有其他未提交的病例。
FDA還回顧了兩個隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗、三項觀察研究和幾項動物研究。一項試驗表明，單獨使用普瑞巴林和同時使用阿片類止痛藥可以抑制呼吸功能。另一項試驗發現，加巴噴丁單獨使用會增加睡眠中呼吸暫停的次數。來自一個醫學中心的三項觀察研究發現，就算是不同類型的手術，只要術前服用加巴噴丁，術后都可能會出現呼吸抑制。一些動物研究也發現，單獨使用普瑞巴林和同時使用阿片類藥物可以降低呼吸功能。
（美國食品藥品管理局FDA網站）
原文鏈接如下：
加拿大衛生部警示芬戈莫德（Gilenya）先天性畸形的風險
2019年12月9日，加拿大衛生部發布致醫務人員的信，提示有關芬戈莫德（商品名Gilenya）先天性畸形的風險。該提示面向醫務人員，包括神經科醫生，婦產科醫生，婦科醫生，兒科醫生，家庭醫生，全科醫生，護士和藥劑師。
關鍵信息
• 在懷孕期間使用時，芬戈莫德與重大先天性畸形（包括先天性心臟病，如房間隔缺損以及腎和肌肉骨骼異常）的風險增加有關。
• 芬戈莫德現已禁用于孕婦和未使用有效避孕措施的育齡女性。
• 醫務人員應與所有已接受或將要接受芬戈莫德治療的具有生殖潛力的女性患者（包括女性青少年及其父母/監護人/護理人員）討論以下內容：
1、在懷孕使用芬戈莫德相關的影響胎兒的有害風險；
2、在開始接受芬戈莫德治療之前必須進行妊娠試驗，以確保她們沒有懷孕，并在治療期間以適當的間隔重復進行妊娠試驗；
3、在芬戈莫德治療期間以及停止芬戈莫德治療后2個月內必須使用有效避孕措施；
4、在計劃懷孕前2個月必須停用芬戈莫德。
• 已更新芬戈莫德加拿大產品專論（Canadian Product Monograph，CPM），以包含此新禁忌癥和新安全信息。
• 加拿大衛生部將與芬戈莫德非專利制造商合作，更新各自的CPM。
問題
暴露于芬戈莫德的胎兒有先天畸形的風險。現有數據（藥品售后數據和妊娠登記信息）表明，與一般人群中觀察到的患病率相比，在懷孕期間服用芬戈莫德先天性畸形風險增加（約5％），而一般人群患病率為2-4％。
背景資料
芬戈莫德是用于治療成年人復發緩解型多發性硬化癥（multiple sclerosis，MS）的單一療法，以減少復發頻率并延緩身體殘疾的進展。對一種或多種多發性硬化癥的治療反應不足或無法耐受的MS患者，通常建議使用芬戈莫德。
芬戈莫德還是治療10歲至18歲之間復發性多發性硬化癥的兒科患者的單一療法，以減少臨床加重的頻率。
在已有動物數據支持的基礎上，現有人類數據（售后數據和妊娠登記信息）表明，與在孕婦中觀察到的患病率相比，在妊娠期間服用芬戈莫德比一般人群先天畸形的風險增加（大約5％），一般人群患病率為2-4％。
芬戈莫德報告的畸形表現與普通人群中觀察到的相似。以下主要特定畸形的患病率增加：
• 先天性心臟病，如房間隔缺損；
• 腎臟異常；
• 肌肉骨骼異常。
芬戈莫德的加拿大產品專論（CPM）的禁忌癥，警告和注意事項以及消費者信息部分已更新，包括有關先天性畸形風險的新禁忌癥和新安全性信息。
針對患者的信息
芬戈莫德用于治療復發型多發性硬化癥（MS）的成年人。MS是一種不可預測的、常常使中樞神經系統致殘的疾病。對于那些對一種或多種其他MS療法反應不佳或不能耐受的MS病人，通常建議使用芬戈莫德。
芬戈莫德還用于治療10至18歲的兒童和青少年患者復發性MS。
動物實驗和上市后研究表明，如果在懷孕期間使用芬戈莫德，可能會傷害未出生的嬰兒。
在開始使用芬戈莫德治療之前，可能懷孕或計劃懷孕的婦女（包括女性青少年及其父母/監護人/護理人員）應：
• 與他們的醫生討論未出生嬰兒的風險；
• 進行妊娠試驗以確保他們沒有懷孕，并在治療期間以適當的間隔重復進行妊娠試驗；
• 服用芬戈莫德期間和停止服用芬戈莫德后2個月內使用有效避孕措施；
• 在計劃懷孕前兩個月停用芬戈莫德。
服用芬戈莫德時懷孕的婦女應立即告知醫生，患者應與醫務人員討論有關此信息的任何問題或疑慮。
給醫務人員的信息
建議醫務人員與所有有生殖能力的女性患者（包括女性青少年及其父母/監護人/護理人員）討論以下事項：
• 在懷孕期間與芬戈莫德相關的有害影響胎兒的風險；
• 在開始使用芬戈莫德治療之前需要進行妊娠試驗，以確保她們沒有懷孕，然后在治療期間以適當的間隔重復進行；
• 在芬戈莫德治療期間以及停止芬戈莫德治療后2個月內必須使用有效的避孕措施；
• 在計劃懷孕前2個月必須停用芬戈莫德。
如果女性患者在服用芬戈莫德時懷孕，請停止使用芬戈莫德治療。對于因懷孕而停止芬戈莫德治療或計劃懷孕的婦女，應考慮MS的替代療法，以避免疾病可能復發。
（加拿大衛生部Health Canada網站）
原文鏈接如下：
加拿大衛生部發布聚乙二醇與淀粉基增稠劑之間相互作用的個例報告
關鍵點：
• 加拿大衛生部收到一份誤吸聚乙二醇（PEG）和淀粉增稠液體的混合物的報告。
• 將PEG混合到用淀粉作為增稠劑的液體中導致液體粘度的降低。
• 吞咽困難的患者如果使用粘度降低的液體，有發生誤吸的危險。
加拿大衛生部收到一份報告，一名88歲男性患者誤吸聚乙二醇3350（PEG）和增稠液體。
該患者因多種醫療問題而入院。在整個住院過程中，每天給予劑量為17 g的PEG瀉藥粉（在給藥前必須溶于約250 mL液體中）用于治療慢性便秘。在住院期間患者出現吞咽困難，開始給予濃稠的流質飲食，并將PEG瀉藥粉混合在淀粉增稠液體中用于患者。在給藥的第二天，患者可能誤吸入混合物，于數小時后死亡。
使用增稠的液體以使其易于吞咽是許多患者吞咽困難管理的關鍵部分，例如老年患者和神經系統疾病患者，便秘也是該患者人群的常見問題。
某些因吞咽困難而流質飲食增稠的患者可能還會接受PEG的治療，因為它是便秘的治療選擇之一。PEG和淀粉基增稠劑之間的相互作用導致液體粘度（厚度）降低，從而增加了需要增稠液體的患者窒息和誤吸的風險。
上述案例已經由加拿大安全藥物實踐協會（ISMP Canada）審查和發布。在醫學文獻中也有與PEG混合時淀粉增稠液體粘度降低的報道，作者建議在需要淀粉增稠液體的患者中考慮使用除PEG外的緩瀉劑。另外，有人認為PEG可能與黃原膠基增稠劑相容，但還需要進一步的研究。
加拿大衛生部正在與含PEG產品的制造商合作，更新產品標簽以包含對此相互作用的警告。
（加拿大衛生部Health Canada網站）
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