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抗生素的神經精神副作用
發布時間：2017/1/15 來源：網絡
理論上，所有可穿透血腦屏障的藥物均可能導致精神狀態改變。針對抗生素誘發精神狀態改變這一課題，美國紐約州阿爾巴尼醫學中心Adrienne M. Rouiller和Ben M. Lomaestro博士在回顧相關證據后進行了探討。原文于1月5日發表于Medscape。以下為主要內容：
流行病學
一旦患者發生精神狀態改變，任何情況下均應回顧現有藥物，判斷是否存在藥源性可能。其中，抗生素對精神狀態的影響常常被忽視；事實上，此類藥物可引發一系列的神經精神癥狀，包括鎮靜、睡眠紊亂、意識混亂、譫妄、驚厥、心境改變、精神病發作及幻覺等。
精神狀態改變的類型及風險因具體藥物而異，高危因素包括使用高劑量、患者現患中樞神經系統（CNS）疾病、高齡、腎功能異常等。氟喹諾酮類、頭孢菌素類及大環內酯類抗生素誘發精神狀態改變的風險可能最高；除一些個案報告外，數據顯示使用頭孢吡肟的重癥監護室（ICU）患者中，有15%出現了此類現象；在使用高劑量克拉霉素的老年患者中，這一比例超過50%。
鑒于抗生素的使用頻率很高，臨床醫師應警惕抗生素誘發精神狀態改變的風險，并與患者及其家人溝通；有效的識別及管理有助于減少共病，改善整體轉歸。
機制及病理生理學
抗生素導致精神狀態改變的確切機制仍不明確，包括針對中樞神經系統的直接/間接影響。首先，抗生素可通過改變神經遞質傳導直接影響神經遞質系統，例如氟喹諾酮類、頭孢菌素類及青霉素類抗生素可拮抗GABA能，進而造成中樞神經效應。
精神狀態改變也可能繼發于抗生素的其他副作用。例如有報告稱，老年患者或免疫功能缺陷患者使用復方新諾明時可發生無菌性腦膜炎，進而間接誘發精神狀態改變。
另外，抗生素還可與聯用藥物發生相互作用，進而產生中樞神經效應。例如，利奈唑胺與5-HT能藥物聯用時可能誘發5-HT綜合征；抗生素也可抑制細胞色素P450酶，進而導致其他具有中樞神經效應藥物的蓄積。
▲ 氟喹諾酮類
2016年5月，美國食品及藥物管理局（FDA）發布安全警報，建議如有其他藥物可供選擇，則應避免使用氟喹諾酮類藥物治療常見感染；主要原因在于此類藥物潛在的副作用，包括中樞神經系統毒性。FDA建議，用藥患者應監測意識混亂及幻覺的體征和癥狀。
▲ β-內酰胺類
由于側鏈不同，β-內酰胺類抗生素引發精神狀態改變的風險也存在差異：側鏈堿性越強，藥物與GABA受體的親和力越強，發生神經毒性反應的風險越高。這也可以解釋美羅培南的神經毒性為何輕于亞胺培南。
針對神經毒性風險較高的個體，如驚厥障礙患者，神經毒性的差異有助于指導治療決策。例如，美羅培南和頭孢他啶的神經毒性弱于亞胺培南和頭孢吡肟。
▲ 頭孢菌素類
一項回顧性研究中，研究者評估了2009-2011年間于ICU內靜脈使用頭孢吡肟的100名患者發生神經精神副作用的情況。結果顯示，15%的患者出現了頭孢吡肟相關的神經毒性；出現毒性的患者既往罹患慢性腎病的比例更高，且未根據腎功能情況進行適宜的劑量調整。盡管頭孢吡肟的神經毒性較頭孢曲松等其他頭孢類藥物更常見，但這些副作用往往識別不足，診斷也存在延遲。
▲ 甲硝唑
甲硝唑和雙硫侖聯用時可引發精神病性發作，機制為兩者共同抑制了乙醛脫氫酶。一項研究納入了58名使用雙硫侖戒酒的男性受試者；在同時使用甲硝唑的患者中，20%出現急性精神病發作/混亂狀態。
甲硝唑的神經毒性似乎與藥物蓄積和暴露相關。考慮到重復使用該藥的神經毒性風險，建議限制其療程。
▲ 唑烷酮類（利奈唑胺）
利奈唑胺可抑制單胺氧化酶（MAO）A和B，與升高5-HT水平的藥物聯用時可能導致5-HT綜合征及其他神經系統副作用。5-HT綜合征的神經系統表現從震顫到精神狀態改變、昏迷甚至死亡。有25%的感染科醫生報告稱，曾觀察到利奈唑胺與SSRIs/SNRIs聯用時發生5-HT綜合征。
2011年，FDA發布了一項針對利奈唑胺中樞神經系統副作用的警告，此后進一步升級，稱“利奈唑胺通常不應用于使用5-HT能藥物的患者”。然而在臨床實踐中，避免聯用上述兩類藥物，或在未充分洗脫的情況下使用，在操作上存在難度。
▲ 唑類抗真菌藥
此類藥物中，伏立康唑的神經毒性似乎最為顯著。有報告稱，當該藥的血藥濃度> 5.5 μg/mL時，20-33%的患者可能出現神經系統副作用。
2016年，美國感染疾病協會發布的曲霉病治療指南建議，為降低神經毒性，伏立康唑的血藥濃度應控制在5-6 μg/mL以下。
另：抗病毒藥（奧司他韋）
由于證據不足及存在沖突，以及流感本身即可出現精神癥狀，奧司他韋與精神狀態改變的關系尚存在爭議，發生率一般較低（5-12%），但在特殊基因型患者中可達到67%。
兒童及青少年可能更容易出現此類副作用。美國的產品標簽并未強調年齡，而在日本，奧司他韋禁用于這一年齡群體。一項倫敦研究顯示，預防性使用奧司他韋的學齡兒童中，18%出現了神經精神副作用；然而，這些副作用的程度往往較輕，停藥后即緩解。
FDA在一項回顧中指出，這些副作用的高發生率可能與以下因素有關：對流感相關腦病認識程度的提高；這一人群使用奧司他韋的機會更多；以及偶然“趕上”不良反應監測的重點時段。
預防及管理
住院期間持續存在譫妄可延長住院時間、升高死亡率及增加醫療成本。抗生素相關神經精神副作用的預防主要包括：謹慎選用抗生素；適宜的個體化劑量及監測；合理限制用藥時長。患者宣教、臨床醫師重視潛在副作用、監測相關體征及癥狀有助于早期識別。
若懷疑患者的精神狀態改變與抗生素有關，則應考慮減量，或選用另一種抗生素，或停用相關治療。大部分情況下，在停用罪犯藥物后，癥狀可在48小時內消失；對于部分嚴重案例，可考慮包括藥物在內的支持性治療。
信源：Antibiotics and Mental Status Changes. Medscape Pharmacists. January 05, 2017
流行病學
一旦患者發生精神狀態改變，任何情況下均應回顧現有藥物，判斷是否存在藥源性可能。其中，抗生素對精神狀態的影響常常被忽視；事實上，此類藥物可引發一系列的神經精神癥狀，包括鎮靜、睡眠紊亂、意識混亂、譫妄、驚厥、心境改變、精神病發作及幻覺等。
精神狀態改變的類型及風險因具體藥物而異，高危因素包括使用高劑量、患者現患中樞神經系統（CNS）疾病、高齡、腎功能異常等。氟喹諾酮類、頭孢菌素類及大環內酯類抗生素誘發精神狀態改變的風險可能最高；除一些個案報告外，數據顯示使用頭孢吡肟的重癥監護室（ICU）患者中，有15%出現了此類現象；在使用高劑量克拉霉素的老年患者中，這一比例超過50%。
鑒于抗生素的使用頻率很高，臨床醫師應警惕抗生素誘發精神狀態改變的風險，并與患者及其家人溝通；有效的識別及管理有助于減少共病，改善整體轉歸。
機制及病理生理學
抗生素導致精神狀態改變的確切機制仍不明確，包括針對中樞神經系統的直接/間接影響。首先，抗生素可通過改變神經遞質傳導直接影響神經遞質系統，例如氟喹諾酮類、頭孢菌素類及青霉素類抗生素可拮抗GABA能，進而造成中樞神經效應。
精神狀態改變也可能繼發于抗生素的其他副作用。例如有報告稱，老年患者或免疫功能缺陷患者使用復方新諾明時可發生無菌性腦膜炎，進而間接誘發精神狀態改變。
另外，抗生素還可與聯用藥物發生相互作用，進而產生中樞神經效應。例如，利奈唑胺與5-HT能藥物聯用時可能誘發5-HT綜合征；抗生素也可抑制細胞色素P450酶，進而導致其他具有中樞神經效應藥物的蓄積。
▲ 氟喹諾酮類
2016年5月，美國食品及藥物管理局（FDA）發布安全警報，建議如有其他藥物可供選擇，則應避免使用氟喹諾酮類藥物治療常見感染；主要原因在于此類藥物潛在的副作用，包括中樞神經系統毒性。FDA建議，用藥患者應監測意識混亂及幻覺的體征和癥狀。
▲ β-內酰胺類
由于側鏈不同，β-內酰胺類抗生素引發精神狀態改變的風險也存在差異：側鏈堿性越強，藥物與GABA受體的親和力越強，發生神經毒性反應的風險越高。這也可以解釋美羅培南的神經毒性為何輕于亞胺培南。
針對神經毒性風險較高的個體，如驚厥障礙患者，神經毒性的差異有助于指導治療決策。例如，美羅培南和頭孢他啶的神經毒性弱于亞胺培南和頭孢吡肟。
▲ 頭孢菌素類
一項回顧性研究中，研究者評估了2009-2011年間于ICU內靜脈使用頭孢吡肟的100名患者發生神經精神副作用的情況。結果顯示，15%的患者出現了頭孢吡肟相關的神經毒性；出現毒性的患者既往罹患慢性腎病的比例更高，且未根據腎功能情況進行適宜的劑量調整。盡管頭孢吡肟的神經毒性較頭孢曲松等其他頭孢類藥物更常見，但這些副作用往往識別不足，診斷也存在延遲。
▲ 甲硝唑
甲硝唑和雙硫侖聯用時可引發精神病性發作，機制為兩者共同抑制了乙醛脫氫酶。一項研究納入了58名使用雙硫侖戒酒的男性受試者；在同時使用甲硝唑的患者中，20%出現急性精神病發作/混亂狀態。
甲硝唑的神經毒性似乎與藥物蓄積和暴露相關。考慮到重復使用該藥的神經毒性風險，建議限制其療程。
▲ 唑烷酮類（利奈唑胺）
利奈唑胺可抑制單胺氧化酶（MAO）A和B，與升高5-HT水平的藥物聯用時可能導致5-HT綜合征及其他神經系統副作用。5-HT綜合征的神經系統表現從震顫到精神狀態改變、昏迷甚至死亡。有25%的感染科醫生報告稱，曾觀察到利奈唑胺與SSRIs/SNRIs聯用時發生5-HT綜合征。
2011年，FDA發布了一項針對利奈唑胺中樞神經系統副作用的警告，此后進一步升級，稱“利奈唑胺通常不應用于使用5-HT能藥物的患者”。然而在臨床實踐中，避免聯用上述兩類藥物，或在未充分洗脫的情況下使用，在操作上存在難度。
▲ 唑類抗真菌藥
此類藥物中，伏立康唑的神經毒性似乎最為顯著。有報告稱，當該藥的血藥濃度> 5.5 μg/mL時，20-33%的患者可能出現神經系統副作用。
2016年，美國感染疾病協會發布的曲霉病治療指南建議，為降低神經毒性，伏立康唑的血藥濃度應控制在5-6 μg/mL以下。
另：抗病毒藥（奧司他韋）
由于證據不足及存在沖突，以及流感本身即可出現精神癥狀，奧司他韋與精神狀態改變的關系尚存在爭議，發生率一般較低（5-12%），但在特殊基因型患者中可達到67%。
兒童及青少年可能更容易出現此類副作用。美國的產品標簽并未強調年齡，而在日本，奧司他韋禁用于這一年齡群體。一項倫敦研究顯示，預防性使用奧司他韋的學齡兒童中，18%出現了神經精神副作用；然而，這些副作用的程度往往較輕，停藥后即緩解。
FDA在一項回顧中指出，這些副作用的高發生率可能與以下因素有關：對流感相關腦病認識程度的提高；這一人群使用奧司他韋的機會更多；以及偶然“趕上”不良反應監測的重點時段。
預防及管理
住院期間持續存在譫妄可延長住院時間、升高死亡率及增加醫療成本。抗生素相關神經精神副作用的預防主要包括：謹慎選用抗生素；適宜的個體化劑量及監測；合理限制用藥時長。患者宣教、臨床醫師重視潛在副作用、監測相關體征及癥狀有助于早期識別。
若懷疑患者的精神狀態改變與抗生素有關，則應考慮減量，或選用另一種抗生素，或停用相關治療。大部分情況下，在停用罪犯藥物后，癥狀可在48小時內消失；對于部分嚴重案例，可考慮包括藥物在內的支持性治療。
信源：Antibiotics and Mental Status Changes. Medscape Pharmacists. January 05, 2017
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